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( 2014年3月 )
アルツハイマー病の記憶障害に対しては、運動療法のほうが食事療法より効果がある:モデルマウスの解析から

概要

 アルツハイマー病ではアミロイドβタンパク(Aβ)が脳内に蓄積することが発症の誘因となると考えられており、特に凝集性の高いAβ42と呼ばれる亜種が原因物質として注目されています。しかしAβ42の産生を制御する仕組みは不明な点が多く残されています。また、最近になり大規模な遺伝子解析から、CALMと呼ばれるタンパク質の一塩基置換が起こるとアルツハイマー病になりにくくなることが知られていますが、CALMが発症の分子メカニズムにどのように関わっているのかは不明でした。
 研究グループは、CALMの機能が半分に低下している遺伝子改変マウスの脳を生化学的に調べ、Aβ42の量が減少していることを見出しました。さらに二本鎖のRNAを人工的に培養細胞に導入して、CALMの発現量を低下させて解析したところ、Aβ産生に関与している酵素の一つであり、Aβ42の産生量を決定しているγセクレターゼの切断機能を変化させていることが明らかとなりました。したがってCALMはAβ42の産生量を制御することで、アルツハイマー病の発症リスクに影響を与えていると示唆されました。
 CALMの機能解明を目的としてγセクレターゼの細胞内の局在を検討したところ、これまでにγセクレターゼが細胞内でどのように運ばれて、どこに存在するかは不明でしたが、γセクレターゼが特に細胞表面からエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、エンドソームからライソソームへ輸送されていることを世界で初めて明らかにしました。そして同時に、CALMの機能抑制によってγセクレターゼの輸送速度が著しく低下していることがわかりました。さらにCALMがγセクレターゼに直接結合していることを見出し、CALMはγセクレターゼのエンドサイトーシス輸送におけるアダプター分子であると示唆されました。
 γセクレターゼの輸送低下によるAβ42産生抑制のメカニズムを探るため、エンドサイトーシスされた小胞におけるpHの変化を調べました。エンドサイトーシスにより形成された小胞の内側は、エンドソームからライソソームへと輸送されていく過程において徐々に酸性化されていきます。研究グループは、γセクレターゼの活性がpHによって大きく影響を受け、特に酸性の環境ではAβ42が多く産生されることを見出しました。すなわち、CALMによって細胞表面から取り込まれたγセクレターゼは、小胞内部が酸性化されていく過程でAβ42を多く作り出す活性を示す可能性が高く、CALMの機能が抑制されると、γセクレターゼの輸送が遅くなり、アルツハイマー病の発症リスクの低下につながっていると示唆されました。

 この成果は、アルツハイマー病の発症予防因子として推定されていたCALMの働きを、細胞レベルと個体レベルの両方の実験において世界で初めて確認したものです。今後、CALMの機能のみを変化させる方法を明らかにすることで、アルツハイマー病治療薬のみならず、予防薬の開発につながることが期待されます。

 

論文情報

本研究に関する論文は『Nature Communications』(2月28日)に掲載されました。

"Decreased CALM expression reduces Ab42 to total Ab ratio through clathrin-mediated endocytosis of γ-secretase.″
Kunihiko Kanatsu, Yuichi Morohashi, Mai Suzuki, Hiromasa Kuroda, Toshio Watanabe, Taisuke Tomita and Takeshi Iwatsubo

 

Nat Commun. 2014 Feb 28;5:3386. doi: 10.1038/ncomms4386.

 

その他

研究成果に関する詳細は下記をご参照下さい。

脳内環境フォーラム
http://www.neurol.med.kyoto-u.ac.jp/beForum/

東京大学
http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260228_j.html