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研究領域

 

総括班

総括班は、領域運営の重要事項について議論し、領域全体の研究が発展するように意思決定を行う。
即ち、各研究者が世界トップレベルの研究に専念し、革新的な研究を実施できるような支援を行うとともに、研究者同士の連携を積極的に進め、相乗効果が得られるような施策を講じる。
さらに国際アドバイザリーグループに施策や運営、研究の進捗に関して諮問を行い、領域運営に反映させる。

 

A01:神経細胞内メカニズム

【 研究課題 および 研究組織 】

「タンパク分解系障害による脳内環境変調と神経変性メカニズム」

【 研究代表者 】 高橋 良輔 (京都大学 医学研究科 臨床神経学・教授)
【 研究分担者 】 漆谷 真 (京都大学 医学研究科 臨床神経学・准教授)

「脳内環境における封入体形成のメカニズム:封入体と神経細胞死の関連性について」

【 研究代表者 】 服部 信孝 (順天堂大学 医学研究科 神経学・教授)
【 連携研究者 】 佐藤 栄人、斉木 臣二、富山 弘幸、柴 香保里、舩山 学(順天堂大学 医学研究科 神経学)

「神経軸索におけるタンパク分解機構とその破綻」

【 研究代表者 】 内山 安男 (順天堂大学 神経疾患病態構造学講座・教授)
【 連携研究者 】 小池 正人、佐々木 光穂、砂堀 毅彦、鈴木 ちぐれ(順天堂大学 医学研究科 神経生物学・形態学)

「神経細胞におけるRNA障害と脳内環境の関連研究」

【 研究代表者 】 内匠 透 (理化学研究所 脳科学総合研究センター・チームリーダー)
脳内環境破綻をきたす神経細胞内メカニズムの解明

神経細胞本来の恒常性維持機能として重要なのは、a)ユビキチン・プロテアソーム系やオーファジーをはじめとするタンパク分解系による異常な毒性タンパクの蓄積防止、b)ミトコンドリアをはじめとするオルガネラの機能保持と品質管理、c)メッセンジャーRNAのプロセッシング、d)神経細胞に特有である樹状突起と軸索に沿ったオルガネラ・タンパク・メッセンジャーRNAの輸送ならびに情報伝達である。

そこで各班員は神経病態でこれらの恒常性維持機能が障害される際に鍵となる素過程ならびに分子を明らかにする。その上で、障害が生じた神経細胞が毒性シグナルを外部に放出し、脳内環境に影響を及ぼしうるかどうかを検討する。さらに上述の恒常性維持機能障害では十分に説明し切れない新たな神経細胞死のメカニズムについても注目し、いかなる形で毒性シグナリングの活性化をきたすのかを検討する。

技術的には、遺伝子改変モデルマウスで病因遺伝子異常が上記恒常性維持機能に及ぼす影響を、生化学・超微形態・組織化学・分子イメージングなどの手法により明らかにする。

A02:神経外環境

【 研究課題 および 研究組織 】

「脊髄環境の恒常性維持とその破綻:グリアー神経連関からみた神経変性機序の解明」

【 研究代表者 】 山中 宏二 (名古屋大学環境医学研究所・教授)
【 研究分担者 】 三澤 日出巳 (慶應義塾大学薬学部 薬理学・教授)

「脳内環境の破綻を制御する新たなグリア・神経間応答機構の探索とその機能解析」

【 研究代表者 】 木山 博資 (名古屋大学 医学系研究科 機能組織学・教授)
【 研究分担者 】 桐生 寿美子 (名古屋大学 医学系研究科 機能組織学・准教授)
小西 博之 (名古屋大学 医学系研究科 機能組織学・助教)

「オプチニューリン遺伝子異常による脳内環境の変化と神経変性の関わりの解明」

【 研究代表者 】 川上 秀史 (広島大学 原爆放射線医科学研究所 分子疫学研究分野・教授)
【 研究分担者 】 加藤 英政 (埼玉医科大学 ゲノム医学研究センター・講師)
脳内環境破綻と毒性転換の伝搬メカニズムの解明

神経細胞の恒常性維持機能が障害されて毒性シグナルを放出した際、脳内環境が対応可能な範囲の毒性増加であれば、周囲のグリア細胞などが毒性シグナルやシグナル源の神経細胞を除去したり、細胞保護的なメディエーターを放出したりすることで、脳内環境としての恒常性を維持する方に作用する。

しかし神経細胞の対環境毒性が一定水準を上回ると、このような恒常性維持機構は破綻し、同時にグリア細胞が毒性転換して正常な神経細胞を攻撃したり、毒性シグナルを放出したりするようになる。また、神経細胞から放出された毒性シグナルは除去されずに蓄積し、脳内環境のさらなる悪化を加速する。

この一連のメカニズムを、遺伝子を改変したモデルマウスを用いた解析により検証し、その中で鍵を握る素過程と分子を同定する。

A03:イメージング

【 研究課題 および 研究組織 】

「毒性伝達機構の分子イメージングを基軸とした神経変性疾患研究」

【 研究代表者 】 樋口 真人 (放射線医学総合研究所 分子イメージング研究センター
・チームリーダー)
【 連携研究者 】 須原 哲也 (放射線医学総合研究所 分子イメージング研究センター
・プログラムリーダー)
前田 純 (放射線医学総合研究所 分子イメージング研究センター
・主任研究員)
吉山 容正 (国立病院機構千葉東病院 臨床研究センター・室長)
イメージング技術の活用による脳内環境可視化

ポジトロン断層撮影(PET)は、多様な生体分子を標的とする複数のプローブと組み合わせることにより、数多くの素過程をほぼ同時に可視化しうるマルチプロセス・イメージング技術として脳内環境アセスメントに活用しうる。

本領域では、神経細胞内外の病的素過程がいかなる時系列で中枢神経系のどの部位から出現し、連鎖的に他の素過程を誘発したり、空間的に伝播したりするのかを同一個体で追跡する。
同時に細胞レベルの事象を可視化する技術も活用する。